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ALP:胆汁淤积和胆道损伤的标志物

本文已为位患者解决了问题 | 来源: 临床肝胆病杂志, 2016, 3 | 我要分享

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文章摘要: 血清ALP的活性是提示胆汁淤积症的间接标志。研究表明,血清ALP的活性对患者的远期预后,以及熊去氧胆酸(UDCA)治疗原发性胆汁肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)(PBC)和原发性硬化性
  血清ALP的活性是提示胆汁淤积症的间接标志。研究表明,血清ALP的活性对患者的远期预后,以及熊去氧胆酸(UDCA)治疗原发性胆汁肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)应答效果有良好的提示作用。因此,血清ALP活性在临床试验中可作为评价新治疗方法的终点指标,以及评估病情严重程度的替代指标。部分PBC和PSC的患者对于药物治疗无应答,这与该类疾病炎症反应的发生以及发展的机制相关。尽管这两种胆道炎症性疾病都具有“自身免疫”的特点,但免疫抑制疗法无法改善病情。
 
  相反,UDCA在治疗PBC上有明显疗效,同样对PSC的治疗也有一定效果。这与之前所提到的自身免疫相关理论是相矛盾的。UDCA的主要作用在于刺激肝细胞和胆管分泌胆汁,其良好的治疗效果可能与这两种“自身免疫性”疾病发生、发展的微环境相关。
 
  1生理条件下的ALP和肝脏ALPALP是糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚胞外磷酸单酯酶的多个亚型在不同组织表达的产物。它可以改变来源于宿主的核苷酸如ATP、ADP和尿苷二磷酸的水解磷酸酶和磷酸变位酶活性,具有广谱的病原体相关分子模式(PAMP)和危险相关分子模式(DAMPS),包括脂多糖(LPS)、鞭毛蛋白和DNA中非甲基化CpG。
 
  国际酶学委员会在1964年曾根据ALP同工酶在淀粉胶电泳上的迁移率,从阳极至阴极依次将其命名为ALP1~4。目前在临床检验中使用琼脂糖电泳法可将ALP同工酶分为ALP1~6种类型。其中ALP1、ALP2、ALP6来源于肝脏,ALP3来源于骨,ALP4来源于胎盘,ALP5来源于小肠。在生理条件下可存在的同工酶有:ALP2、ALP3、ALP4、ALP5 4种。在人体各组织中,ALP由不同基因所控制,根据基因来源的不同,可将人体中的ALP的同工酶分为4类,分别为肠型ALP、胎盘型ALP、类胎盘型ALP及肝型/骨型/肾型ALP(组织非特异性ALP,TNALP)。前3种为组织特异性ALP,其基因位于2号染色体。第4种ALP可在肝、骨以及肾组织内大量表达,因此被称为TNAP,其基因则位于1号染色体。所有ALP的催化位点均位于单个保守的丝氨酸残基上。其同源二聚体或同源四聚体的每个单体上有2个Zn2+离子和1个Mg2+离子,在pH值为9~11的碱性环境下可发挥最佳功能。
 
  退出肝细胞的反式高尔基体网络后,新合成的GPI连接的顶端膜蛋白不论是N-糖链还是GPI连接体本身,都通过顶端排序信号被定位到细胞的基底外侧表面的毛细胆管膜上。肝脏ALP可以通过2种方式出现在血液循环中:磷脂酶C直接在膜表面作用于结合LAP的GPI锚使其裂解;或是肝脏ALP沿着GPI连接体与细胞分离,锚着点随后通过磷脂酶D使其裂解为可溶性ALP。
 
  肝脏去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)可将ALP从循环中清除,如ASGPR通过胆汁分泌来清除肠道ALP。
 
  生理条件下,在血清中也可观察到这些酶以相对低活性的可溶性形式存在。全基因组关联研究表明,血清ALP活性受多个基因中的等位基因变异影响,包括参与胆汁酸(bile acid, BA)转运(ABCB11、ATP8B1)及糖蛋白合成和/或糖生物学(ABO、ASGR1、FUT2、GPLD1、ST3GAL4)。
 
  2临床实践中的ALP血清ALP的活性主要来源于肝脏和骨骼,部分患者来源于肠道。约10%~20%的肠道ALP由具有ABH红细胞抗原分泌功能的O型或B型血的人群产生;大量脂肪的消耗也可以促进其产生。血清中ALP的分布与年龄相关。儿童血清ALP活性与性别以及骨骼生长率相关。60岁以上的患者,尤其是女性患者,与正常成人相比,ALP处于较高水平(高达正常值的1.5倍)。妊娠期妇女在妊娠前6个月期间,ALP首先快速增长至正常值的3或4倍,随后保持缓慢增长趋势。这种增长主要是由型ALP所引起的。另外,抗癫痫药物可使血清ALP活性增加,贝特类药物可使其活性显著下降。这些与肝脏ALP的作用密切相关。
 
  一般可在肝脏疾病、尤其是胆汁淤积性疾病患者的血清中观察到肝脏ALP。在各类肝脏疾病患者中均可观察到ALP轻-中度升高(正常值上限的2~3倍)。而在患有胆汁淤积性疾病的患者中,无论是肝内或肝外胆汁淤积均可观察到ALP显著升高(超过正常值上限的3倍),但是其升高程度不能判断是肝内或肝外胆汁淤积。
 
  在PBC和PSC患者中血清ALP活性可作为评判疾病严重程度的标志,并可用来作为观察疾病预后的指标。
 
  3胆汁淤积情况下的ALP血清ALP活性的升高与许多病理状态密切相关。血液中,ALP与免疫球蛋白相结合。值得注意的是,笔者发现在临床实践中高免疫球蛋白浓度可显著提高血清ALP活性,甚至有学者提出,许多炎症状态下血清ALP活性的升高,有助于抑制全身炎症反应的发生。
 
  在肝脏疾病中,血清ALP活性显著升高通常提示存在胆汁淤积。而在胆汁淤积性疾病中,血清ALP的升高是由肝脏合成增加以及随后肝脏ALP通过肝窦进入血液引起的。在未经治疗的PBC患者中,可以观察到特征性的胆道炎症病变,即BA浓度与ALP活性呈线性相关,从而证实了肝细胞内血清ALP的积聚和毛细胆管ALP分泌的减少是引起肝脏ALP的合成增多和(或)肝脏ALP释放入血的主要原因。因此,血清ALP活性可以作为血清BA的替代指标。
 
  血清BA主要是通过转录机制的激活合成而非转录后的转换而来,其具体激活机制尚不明确。在体外实验中,胆酸和鹅去氧胆酸的转录增强,而UDCA并不存在类似情况。LPS是肝脏ALP转录合成的重要催化剂。贝特类药物可通过减少血清BA的合成,来减少毛细胆管中BA的分泌,从而减少了肝脏ALP从肝脏向血液的释放,选择性降低血液中肝脏ALP活性,而抗癫痫药则可增加其活性。
 
  血清BA是胆道ALP活性和分泌的主要决定因素。胆汁中肝脏ALP的分泌依赖其他物质浓度的变化,如BA等。
 
  4血清ALP活性:PBC与PSC严重程度的替代指标ALP是用于评判是否存在胆汁淤积的重要指标。最近研究表明,除了作为胆汁淤积性疾病中的诊断标志外,ALP也可作为预测预后的重要指标。通常具有高血清ALP活性的PBC患者使用UDCA治疗效果不佳;相对而言,血清ALP活性较低的PBC或PSC患者使用UDCA治疗预后良好。一个大型国际机构对4865例PBC患者的研究数据进行了荟萃分析,结果明确表明,PBC患者ALP与Bil的升高与非移植生存率降低显著相关,这2个变量的组合有助于早期诊断PBC及评估患者的预后情况,且ALP活性与UDCA、Bil、随访时间独立相关。使用UDCA治疗后出现ALP水平改善的患者均可提示预后较好。综上所述,血清ALP是反映炎症引起的胆汁淤积性疾病病理生理改变和疾病进展的重要指标。
 
 

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